【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！

【药品名称】伯瑞替尼肠溶胶囊

【商品名/商标】万比锐/浦润奥

【规格】100mg*60粒

【主要成份】本品的活性成份为伯瑞替尼。辅料：聚维酮K30、甘露醇、交联羧甲纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁和肠溶明胶空心胶囊。

【性状】万比锐伯瑞替尼肠溶胶囊为胶囊剂，囊帽为不透明蓝色，囊体为不透明白色，内容物为白色至淡黄色颗粒。

【适应症】非小细胞肺癌：本品用于治疗具有间质-上皮转化因子(MET)外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。本适应症是基于一项单臂临床试验的结果给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于后续开展的确证性临床试验的临床获益。脑胶质瘤：既往治疗失败的具有PTPRZ1-MET融合基因的IDH突变型星形细胞瘤(WHO 4级)或有低级别病史的胶质母细胞瘤成人患者。

【用法用量】本品需在有肿瘤治疗经验的医生指导下使用。非小细胞肺癌：使用本品治疗前必须明确有经充分验证的检测方法检测到MET外显子14跳变阳性。推荐剂量和服用方法：建议起始剂量为200mg/次，每日两次口服(早晚各一次)，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。建议在空腹状态下(服药前至少2小时和用药后半小时内需禁食，此期间允许喝水)服用本品。建议每天大致同一时间服用，整粒吞服，不要咀嚼或压碎。疗程中漏服的剂量不能补充。如果发生呕吐将药物吐出，则无需补服药物，按计划直接下一次服用。剂量调整：医生应在患者用药过程中密切监测，根据患者个体的安全性和耐受性调整用药，包括暂停本品降低剂量或永久停用本品。本品的剂量调整建议参见表1，不良反应导致治疗调整的建议参见表2。表1伯瑞替尼剂量调整建议：{剂量水平-伯瑞替尼每日口服剂量}：起始剂量：200mg/次，每日两次；剂量水平-1(第一次减量)：150mg/次，每日两次；剂量水平-2(第二次减量)：100mg/次，每日两次。其余详见纸质说明书。脑胶质瘤：在使用本品治疗前，必须确定患者肿瘤样本中携带PTPRZ1-MET融合基因。应采用经验证的检测方法确定患者的PTPRZ1-MET融合基因状态。目前由北京浦润奥生物科技有限责任公司指定的独立检测第三方进行检测,检测结果判断为携带PTPRZ1-MET融合基因的患者可接受本品治疗。推荐剂量和服用方法：建议起始剂量为300mg/次，每日两次口服(早晚各一次)，只要观察到临床获益，治疗应该持续进行，直至患者不能耐受。建议在空腹状态下(服药前至少2小时和用药后半小时内需禁食，此期间允许饮水)服用本品。建议每天大致同一时间服用，整粒吞服，不要咀嚼或压碎。疗程中漏服的剂量无需补充。如果发生呕吐将药物吐出，则无需补服药物，按计划直接下一次服用。剂量调整：医生应在患者用药过程中密切监测，根据患者个体的安全性和耐受性调整用药，包括暂停本品、降低剂量或永久停用本品。剂量调整建议参见表3，不良反应导致治疗调整的建议参考表2。表3 伯瑞替尼脑胶质瘤剂量调整建议：{剂量水平-伯瑞替尼每日口服剂量}起始剂量：300mg/次，每日两次；剂量水平-1(第一次减量)：200mg/次，每日两次。特殊患者人群：肝功能不全：轻度肝功能不全的患者(总胆红素＜ULN和ALT或AST＞ULN；或1.5×ULN＞总胆红素＞ULN以及任意水平ALT或AST)服用本品无需调整起始剂量。目前尚无中度和重度肝功能不全患者(总胆红素＞1.5×ULN以及任意水平ALT或AST)的研究数据，因此中重度肝功能不全患者应在医生指导下慎用本品，并严密监测其肝功能(参见[药代动力学])。肾功能不全：轻度和中度肾功能不全患者服用本品无需调整起始剂量。目前尚无重度肾功能不全患者的研究数据，重度肾功能不全患者应在医生指导下谨慎服用本品，并严密监测其肾功能(参见[药代动力学])。儿童患者：尚无本品用于18岁以下儿童或青少年患者的临床数据。老年患者：老年患者用药无需调整起始剂量(参见[老年用药])。

【不良反应】本说明书描述了在临床研究中观察到的判断为可能由本品引起的不反应及其近似的发生率。由于临床研究是在各种不同条件下进行的，在一个临床研究中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。非小细胞肺癌：共316例非小细胞肺癌患者接受了本品单药≥200mg每日两次治疗，在接受≥200mg每日两次本品单药治疗的非小细胞肺癌患者中，最常见的不良反应(≥20%)为外周水肿和血白蛋白降低。31.6%的患者因不良反应而暂停本品，导致暂停用药的常见(发生率≥1%)不良反应包括：外周水肿、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、肝功能异常、脂肪酶升高、心电图QT间期延长、血小板计数降低、皮疹；12.3%患者因不良反应而降低剂量，导致剂量降低的常见(发生率≥1%)不良反应包括：外周水肿、丙氨酸氨基转移酶升高、肝功能异常；11.1%的患者因不良反应而永久停用本品，导致永久停药的常见(发生率≥1%)不良反应包括：肝功能异常、丙氨酸氨基转移酶升高天门冬氨酸氨基转移酶升高、外周水肿。 在接受≥200mg每日两次本品单药治疗的非小细胞肺癌患者中发生率≥5%的不良反应详见表4。其余详见纸质说明书。脑胶质瘤：一项评估伯瑞替尼治疗ZM融合基因阳性复发的继发性胶质母细胞瘤患者安全性和有效性的随机、对照开放、多中心、Ⅱ/Ⅲ期临床试验中，纳入了84例患者，其中试验组43例(伯瑞替尼300mg每日两次)，对照组41例(化疗)。研究中伯瑞替尼组报告的最常见不良反应(≥20%)为皮疹。伯瑞替尼组4.7%的患者因不良反应而暂停本品，导致暂停用药的不良反应包括：丙氨酸氨基转移酶升高、头痛、震颤、皮疹；未发生导致降低剂量或永久停用本品的不良反应。研究中发生率≥5%不良反应情况详见表5。其余详见纸质说明书。特定不良反应：本品的特定不良反应来自于5项临床试验中接受伯瑞替尼单药治疗的334例非小细胞肺癌患者和79例脑胶质瘤患者的汇总安全性信息。以下信息汇总了本品特定不良反应临床数据，特定不良反应管理指南详见[注意事项]。肝毒性：在接受本品治疗的非小细胞肺癌患者中(N=334)，118例(35.3%)患者发生肝毒性相关事件，主要临床表现为丙氨酸氨基转移酶升高、天门]冬氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高、结合胆红素升高等肝功能检查异常，多为1-2级。发生率≥1%的3级及以上的肝毒性事件包括：丙氨酸氨基转移酶升高(5.4%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(4.5%)、肝功能异常(3.9%)、结合胆红素升高(1.5%)。其中2例(0.6%)患者因肝毒性死亡。首次用药至首次发生肝毒性相关事件的中位时间为44.5天，首次发生事件中位持续时间为28.0天。32例(9.6%)患者因此暂停本品，17例(5.1%)患者因此降低剂量，20例(6.0%)患者因此永久停用本品。接受本品治疗的脑胶质瘤患者中(N=79)，17例(21.5%)患者发生肝毒性相关事件，多为1-2级。发生率≥1%的3级及以上的肝毒性事件包括：丙氨酸氨基转移酶升高(3.8%)、血胆红素升高(2.6%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(2.5%)。首次用药至首次发生肝毒性相关事件的中位时间为28.5天，首次发生事件中位持续时间为22.0天。3例(3.8%)患者因此暂停本品，1例(1.3%)患者因此永久停用本品。水肿：在接受本品治疗的非小细胞肺癌患者中(N=334)，180例(53.9%)患者发生水肿，主要临床表现为水肿、外周水肿、局部水肿、全身性水肿和面部水肿等症状，多为1-2级。发生率≥1%的3级及以上的水肿事件为外周水肿(6.3%)。首次用药至首次发生水肿相关事件的中位时间为44.0天，首次发生事件中位持续时间为63.5天。31例(9.3%)患者因此暂停本品，19例(5.7%)患者因此进行降低剂量，6例(1.8%)患者因此永久停用本品。接受本品治疗的脑胶质瘤患者中(N=79)，11例(13.9%)患者发生水肿，临床表现为外周水肿(11.4%)和水肿(2.5%)，均为1-2级。首次用药至首次发生水肿相关事件的中位时间为60.0天，首次发生事件中位持续时间为77.0天，无患者因此暂停、降低剂量或永久停用本品。QT间期延长：在接受本品治疗的非小细胞肺癌患者中(N=334)，44例(13.2%)患者发生心电图QT间期延长，其中3级及以上为4例(1.2%)，无患者因QT间期延长事件而死亡。首次用药至首次发生QT间期延长相关事件的中位时间为57.0天，首次发生事件中位持续时间为28.0天。5例(1.5%)患者因此暂停本品，无患者因此降低剂量或永久停用本品。大多数患者可完全恢复。接受本品治疗的脑胶质瘤患者中(N=79)，2例(2.5%)患者发生心电图QT间期延长，均为1级。首次用药至首次发生QT间期延长相关事件的中位时间为7.5天，首次发生事件中位持续时间为14.0天。无患者因此暂停、降低剂量或永久停用本品。

【禁忌】有本品严重过敏史者或对本品任何成分过敏者禁用。妊娠、哺乳期妇女禁用。

【注意事项】肝毒性：本品临床研究中有肝功能检查异常的报告(参见[不良反应])，经对症治疗以及剂量调整或暂停用药后，通常可恢复至≤1级或用药前水平。使用本品前存在肝功能异常风险因素(如酗酒、肝转移、病毒性肝炎或既往有其他肝脏疾病、合并使用其他肝毒性药物等)的患者需要全面谨慎地评估风险获益。建议所有患者用药前及治疗期间应定期监测肝功能(包括但不限于：丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、总胆红素等)。发生肝毒性事件后应及时根据说明书[用法用量]部分推荐的剂量调整建议进行剂量调整。QT间期延长：在接受本品治疗的实体瘤患者中(N=446)，3级及以上发生4例(0.9%)(参见[不良反应])。无严重心律失常、尖端扭转性室性心动过速或心源性猝死的病例报告。在接受本品治疗期间，如连续两次独立心电图检测提示QTc间期＞500ms，建议暂时停用本品，至QTc间期≤480ms或恢复至基线水平后，可下调一个剂量恢复用药。如果患者出现QTc间期延长并伴有下列任何一种情况时，应永久停用本品，并及时接受心血管专科治疗：尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速、其他严重心律失常的症状或体征。患有先天性长QT间期综合征的患者应避免使用本品。患有充血性心力衰竭、电解质紊乱或使用已知能够延长QT间期的药物的患者应定期接受心电图和电解质的监测。发生QT间期延长事件后应及时根据说明书[用法用量]部分推荐的剂量调整建议进行剂量调整。间质性肺疾病：在接受本品治疗的实体瘤患者中(N=446)，3例(0.7%)患者发生了间质性肺疾病，2例(0.4%)患者因此暂停本品治疗，无患者因间质性肺病事件导致永久停药，也无患者因间质性肺病事件而导致死亡。本品治疗期间，疑似间质性肺疾病的病例应采用影像学、肺功能、动脉血氧饱和度等检查进行评估和确认，并排除感染、基础疾病等其他原因。发生间质性肺疾病的患者，应暂停本品治疗，根据说明书[用法用量]部分推荐的剂量调整建议进行剂量调整，并采取必要的治疗措施。一旦确定发生3级或4级间质性肺病，应永久停止本品。

【药物相互作用】其他药物对伯瑞替尼的影响：临床前体外研究显示，伯瑞替尼可通过多种代谢酶代谢，CYP3A4为代谢消除的主要酶亚型，CYP2C9也参与了代谢清除，但其贡献率较低。临床药代动力学研究中，合并服用伊曲康唑(一种强效CYP3A4抑制剂)200mg每日一次或两次连续12天口服，会使伯瑞替尼的药物浓度时间曲线下面积(AUC)增加47%，峰浓度(Cmax)增加46%。合并服用利福平(一种强效CYP3A4诱导剂)600mg每日一次连续14天口服，会使伯瑞替尼的AUC降低65%，而Cmax增加6.5%。建议应避免本品和CYP3A4的强抑制剂(如伊曲康唑)或CYP3A4的强诱导剂(如苯妥英、利福平和卡马西平)同时使用。转运体抑制剂或诱导剂：体外研究表明，伯瑞替尼不是P-糖蛋白(P-gp)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)、有机阴离子转运多肽(OATP1B1，OATP1B3)、多药及毒素外排转运蛋白(MATE1，MATE2-K)、有机阴离子转运蛋白(OAT1、OAT3)和有机阳离子转运蛋白(OCT2)的底物，提示上述转运体抑制剂或诱导剂不会与临床剂量的伯瑞替尼发生相互作用而对伯瑞替尼的暴露量产生临床显著性影响。伯瑞替尼对其他药物的影响：CYP底物：体外试验表明，伯瑞替尼对CYP2C9和CYP2C19抑制活性弱(IC50分别为1.19μM和5.35μM)，对CYP2D6、CYP1A2、CYP3A4基本没有抑制作用(IC50＞20μM)。在0.2-2μM浓度范围内，伯瑞替尼对CYP1A2、CYP2B6、CYP3A4无显著的诱导作用，提示临床相关浓度的伯瑞替尼不会与上述CYP底物发生药物相互作用。转运体底物：体外研究表明，伯瑞替尼对乳腺癌耐药蛋白(BCRP)、有机阴离子转运蛋白(OAT1、OAT3)、有机阴离子转运多肽(OATP1B1，OATP1B3)、多药及毒素外排转运蛋白(MATE1)、和有机阳离子转运蛋白(OCT2)的IC50分别为6.38、5.52、7.86、4.65、7.25、3.96和＞15μM，提示临床相关浓度的伯瑞替尼不太可能与上述转运体底物发生药物相互作用。伯瑞替尼对多药及毒素外排转运蛋白(MATE2-K)的IC50为0.276μM，提示伯瑞替尼临床相关浓度有可能抑制MATE2-K，合用时可能会增加MATE2-K底物的暴露量，从而可能增加这些底物的不良反应，避免伯瑞替尼与MATE2-K底物类药物合用；如果合用无法避免，而且MATE2-K底物类药物最小的浓度变化可导致严重不良反应，请根据批准的处方信息降低MATE2-K底物类药物的剂量，并监测与伯瑞替尼合用可能导致这类药物暴露量的增加所带来的安全性风险。

【孕妇及哺乳期妇女用药】避孕：必须告知育龄女性本品可能伤害胎儿。育龄女性服用本品前需做妊娠检查以排除妊娠。育龄女性或性伴侣为育龄期女性的男性需在治疗期间和最后一次用药后3个月内确保有效避孕。妊娠：目前尚无妊娠女性接受本品治疗的临床数据。动物研究显示本品具有胚胎和胎儿毒性。不建议在妊娠期间使用本品。哺乳：尚不了解本品及其代谢物是否可经人乳分泌，尚无本品对母乳哏养婴儿或乳汁生成的影响的数据。由于对胎儿的潜在风险，故建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后3个月内停止哺乳。生育力：尚无关于本品影响生育力的临床数据，因此本品对男性和女性生育力的影响不详。

【老年患者用药】尚未针对老年人(≥65周岁)进行药理、毒理或药代动力学研究。临床试验中接受本品治疗的非小细胞肺癌患者(N=334)中位年龄为68岁，≥65岁的患者(211例，63.2%)使用本品的安全性特征与总体人群无明显差异。接受本品治疗的脑胶质瘤患者(N=79)中位年龄为41岁，≥65岁的患者(4例，5.1%)使用本品的安全性特征与总体人群无明显差异。

【儿童用药】尚无本品在18周岁以下儿童及青少年中使用的临床数据。

【药理毒理】药理作用：伯瑞替尼是一种c-Met(cellular Mesenchymal epithelial transition factor，细胞-间质表皮转化因子)受体酪氨酸激酶抑制剂，可抑制c-Met激酶的磷酸化，抑制c-Met相关的细胞信号通路，从而抑制c-Met高表达肿瘤细胞的增殖。在多种MET异常的人源肿瘤裸鼠移植模型中，伯瑞替尼对肿瘤生长具有抑制作用。MET基因与PTPRZ1基因融合形成PTPRZ1-MET(ZM)融合基因，该融合基因保留了c-Met的酪氨酸激酶区，并使其处于持续激活状态，从而导致MET信号通路的持续性激活以及磷酸化c-Met蛋白的高表达。伯瑞替尼能够显著抑制ZM融合基因导致的MET信号通路的过度激活，对ZM融合基因阳性的脑胶质瘤具有显著的抑制效果。毒理研究：遗传毒性：伯瑞替尼Ames试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验和小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性：胚胎胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第6-16天经口给予伯瑞替尼1、3、10mg/kg/天(以AUC计，分别相当于临床最大推荐剂量(MRHD)200mg/天的1.2、3.7、20.3倍)，10mg/kg/天组孕鼠的体重增重、子宫连胎重可见降低。≥3mg/kg/天组雄性和雌性胎仔体重、胎盘重、身长、尾长和性别比(雄性/雌性)可见降低/减少，10mg/kg/天组可见外观畸形率升高。≥3mg/kg/天组可见胸骨骨化率降低，左右侧中手骨数、胸骨数、低尾椎数减少，盆带骨骨化不全率升高。10mg/kg/天组还可见左右侧中足骨数、骨骼变异胎仔率升高。10mg/kg/天组胎仔内脏异常的发生率为100%，可见胎仔舌短小、横膈膜变薄。大鼠胚胎胎仔发育毒性的NOAEL为1mg/kg/天。致癌性：尚未进行伯瑞替尼的致癌性研究。其他毒性：大鼠重复给予伯瑞替尼后的主要毒性反应涉及肾脏、肝脏、胸腺、乳腺、前列腺、精囊腺、牙齿、胸骨骨髓、股骨骨髓、卵巢和脾脏。犬重复给予伯瑞替尼后的主要毒性反应涉及肝脏和胸腺。

【药物过量】尚无本品用药过量的相关临床数据。

【贮藏】密封，不超过30℃干燥处保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

【有效期】24个月。

【批准文号】国药准字H20230027

【生产厂家】凯莱英生命科学技术(天津)有限公司

【药品上市许可持有人】北京浦润奥生物科技有限责任公司

【生产地址】天津开发区第七大街71号